总统府，迄今已有600多年的历史。明朝初年曾是归德侯府和汉王府。清朝为江宁织造署、江南总督署、两江总督署。清朝康熙、乾隆皇帝下江南时均以此为“行宫”。 

1853年3月太平军占领南京，定都天京，洪秀全在此兴建了规模宏大的太平天国天朝宫殿（天王府）。清军攻破南京后，焚毁宫殿建筑，于同治九年（1870）重建了两江总督署。林则徐、曾国藩、李鸿章、刘坤一、沈葆桢、左宗棠、张之洞、端方等均任过两江总督。

1911年10月辛亥革命爆发后，1912年1月1日，孙中山在此处宣誓就任中华民国临时大总统，并组建了中国历史上第一个共和制的国家政权——中华民国临时政府。1912年4月，临时政府结束，在这里成立了以黄兴为留守的南京留守府 ；1913年“二次革命”中 ，又成为讨袁军总司令部，黄兴、何海鸣先后任司令。

1913年至1927年，这里先后成为江苏都督府、江苏督军署、江苏将军府、江苏督办公署、副总统府、宣抚使署、五省联军总司令部、直鲁联军联合办事处等机构。军政主官有程德全、张勋、李纯、齐燮元、卢永祥、冯国璋、孙传芳、杨宇霆、张宗昌等人。

1927年4月南京国民政府成立后不久，即于9月移驻这里办公。1928年10月，国民政府实行"五院制"，辟国民政府东院（东花园）为行政院办公处 ，国府西院（西花园）为国民政府参谋本部和主计处。至1937年11月，谭延闿、蒋介石、林森先后任国民政府主席；谭延闿、宋子文、蒋介石、陈铭枢（代理）、孙科、汪精卫先后任行政院长 ；李济深、何应钦、朱培德、蒋介石、程潜先后任总参谋长；陈其采为主计长。

1937年12月南京沦陷后，国民政府先后成为日军第16师团部和伪维新政府行政院，以及汪伪政府的立法院、监察院和考试院；国府东院成为伪交通部、铁道部等机构；国府西院成为伪军事参议院。

1946年5月，国民政府"还都"南京后，这里仍为国民政府所在地。东花园成为国民政府社会部、地政部、水利部和侨务委员会；西花园则成为国民政府主计处、军令部，总统府军务局、首都卫戍总司令部。

1948年5月20日，蒋介石、李宗仁在"行宪国大"分别当选总统和副总统后，国民政府改称总统府。1949年4月23日南京解放，24日，中国人民解放军占领总统府。从此，揭开了中国历史新的一页。